静脉输液中不溶性微粒的危害及控制

【摘要】静脉输液中不溶性微粒会对人体造成血管栓塞、静脉炎、肉芽肿、肺动脉高压、输液反应等不同程度的危害。但是，如果能从药液生产，药液的配置，药液的输入三个环节进行严格的防范，就能降低微粒所造成的危害, 保障患者的安全。本文重点综述了静脉用药中不溶性微粒的来源及危害，分析了减少静脉用药中不溶性微粒的措施。

《中国药典》2020版0903不溶性微粒检查法

本法系用以检查静脉用注射剂（溶液型注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液）及供静脉注射用无菌原料药中不溶性微粒的大小及数量。

本法包括光阻法和显微计数法。当光阻法测定结果不符合规定或供试品不适于用光阻法测定时，应采用显微计数法进行测定，并以显微计数法的测定结果作为判定依据。

光阻法不适用于黏度过高和易析出结晶的制剂，也不适用于进人传感器时容易产生气泡的注射剂。对于黏度过高，采用两种方法都无法直接测定的注射液，可用适宜的溶剂稀释后测定。试验环境及检测试验操作环境应不得引人外来微粒，测定前的操作应在洁净工作台进行。玻璃仪器和其他所需的用品均应洁净、无微粒。本法所用微粒检查用水（或其他 适 宜 溶 剂 ），使用前须经不大于 1.0㎛的微孔滤膜滤过。

取微粒检查用水（或其他适宜溶剂）符合下列要求：光阻法 取 50m l测定，要求每10m l含10㎛及 10㎛以上的不溶性微粒数应在1 0粒以下，含 25㎛及 25㎛以上的不溶性微粒数应在 2 粒以下。显微计数法取50m l测定，要求含10㎛及 10㎛以上的不溶性微粒数应在 2 0粒以下，含 25㎛及25㎛以上的不溶性微粒数应在5 粒以下。

1 静脉输液中不溶性微粒的概述及危害

输液中的不溶性微粒是指在输液过程中，将输液微粒(非代谢性颗粒杂质、不溶性，其直径一般1～15μm，少数可达50～300μm)带入人体，对人体造成严重危害的过程。过去医学界对输液微粒可能引起的危害很少考虑，近30年来，对微粒进行了广泛研究后认为输液微粒造成的危害是潜在的、长期的，应引起普遍关注。

近年来，国内外研究人员经过研究发现，药液中存在的不溶性微粒通过静脉输液或静脉注射，会不可避免地进入人体，从而可能导致急性反应或潜在危险，其危害是严重而持久的。输液微粒可能引起的危害有:①引发输液反应。大量不溶性微粒进入人体后，有些异物可引起抗原作用，诱发炎症反应。患者会出现发热、寒战等输液反应，称之为热原样反应。②造成血管阻塞。较大的微粒可直堵塞血管，引起局部供血障碍。③肉芽肿的形成。研究表明，当微粒侵入肺、脑、肾等到组织内时，在吞噬细胞等炎性反应细胞作用下，造成肉芽肿，从而引起不同部位不同程度的供血不足，甚至坏死。④肺动脉高压的形成。赵翔将3组经不同孔径滤器过滤的溶液，注入随机分组的家兔体内，在推注 2、10、30和60min 时分别测量肺动脉压，发现不同粒径的输液微粒都可引起急性肺动脉压升高，持续数分钟后恢复，其升高程度、持续时间与微粒数有一定关系。此外，不溶微粒还能诱发静脉炎、过敏反应、癌反应、血管闭塞、肺动脉高压等。

2 静脉输液中不溶性微粒的来源

2.1 注射液生产过程　

药液在生产过程中及出厂前未经严格把关, 达不到药典规定, 就可能造成微粒污染。在液体制造过程中混入异物主要包括:存在于溶液中, 在终端过滤时未能除去的异物；在灌装操作时从周围空气中落入的异物；原料中存留的异物以及过滤材料脱落物。

2.2 输液器具生产过程　

输液器生产的每一个环节都可产生微粒污染, 如:车间空气洁净度过低。 空气过滤装置质量低, 空气污染是造成输液过程中微粒污染的重要原因之一。 一次性输液器、注射器也带有未塑化的离分子微粒异物, 或因生产环境, 组装过程中带入微粒。

2.3 添加药物过程　

在临床静脉输液时 , 液体中常需要加入多种药物, 由于反复穿刺瓶塞, 就会导致大量的微粒混入液体中, 甚至有肉眼可见的橡皮塞。微粒对人体存在潜在而持久的危害性。郭芯岐等对不同针头配药对不溶性微粒污染的影响进行了研究, 结果显示, 普通斜面针头形成微粒的数量明显多于圆锥形针头, 认为斜面针头的针孔在针尖部, 与瓶塞的摩擦力和接触面积较大, 故造成微粒污染的几率也大。

2.4 多种药物的配伍　

临床上常常将一种或多种小针剂加入输液中, 进行混合输液, 小针剂中所含有的微粒会被带入输液内, 有些小针剂会因为配伍时溶媒的改变或理化性质的变化, 使小针剂的成分析出结晶性微粒。 粉针剂在配伍时若不能溶解亦会产生微粒。 以上这些原因均会使混合输液中的微粒数剧增。

2.5 使用输液器具不当　

输液器具的质量对输液微粒的影响较大。 输液器具包括注射器、输液器等。 目前各医院大多使用一次性注射器, 一次性输液器。由于一次性注射器, 输液器在生产、经营、使用的各个环节存在不少问题。一次性输液器有无终端滤器, 其终端滤器的质量, 对输液中微粒进入血液有很大影响。肖佳庆等进行了静脉用药器具与压力对药液微粒污染的实验研究, 实验结果表明提示,护士常规将输液器与头皮针管分离, 再把吸有药液的注射器与头皮针管衔接推药或将吸有药液的注射器衔接于输液器上的三通管进行推注药液, 而临床上使用的头皮针管和输液三通管都没有过滤装置, 不能截留药液中的微粒。因此静脉推注药液是在没有过滤装置的同时,又加上外加压力等因素的作用, 不可避免地将微粒注入体内。

2.6 护理操作不当　

不溶性微粒产生的途径除了注射剂在生产过程中带入和输液中加入小针剂带入以外, 护理操作过程中带入更值得广大护理人员关注。 由于操作不当导致输液中不溶微粒增加并对患者所造成的危害不可低估。常见的因护理操作不当而引入不溶性微粒的因素有:抽药法不当, 擦拭材料选择不当, 溶药时所用针头不当和加药操作不当^[8]。

3 静脉输液中不溶性微粒防止和消除的措施

3.1 药物配制

①药物放置。使用的药物应在有效期内，严格按照说明书标注放置。药液宜现配现用，以防放置时间过久腐蚀器具，造成器具表面剥脱引起微粒污染。临床配制粉剂药物应选择适当溶酶，并使之充分溶解，以免因药物未溶而形成微粒。②药物配伍。由于联合用药的增多，药物间的相互作用可能产生颗粒状物或沉淀物，对治疗会造成一定的危险。同时配伍药物越多，产生微粒越多，多种药物配伍不当，造成微粒倍增。因此护理人员应严格掌握临床用药的配伍禁忌，注意添加药物的种类及顺序。在更换输液瓶时注意输液器内的药物反应。一旦发生反应，立即关闭输液调节器，更换新输液器。

3.2 器具操作

选用合格的输液装置，同时注意管道冲洗，有人提出在输液排气时排出液体在50ml左右时液体中存在的微粒数较少。其次配药操作时严格执行无菌技术，配药空针不宜反复使用，使用次数越多，微粒产生的数量就越多，被污染的机会增加。因此应做到一人一针，一药一针，避免交叉使用引起配伍反应形成微粒。操作中应尽量减少对橡胶塞的穿刺次数，穿刺部位选择胶塞中央薄处，同时使用合适针头穿刺。有实验指出，采用侧孔针注射器穿刺橡胶塞加药，溶药产生的不溶性微粒明显少于斜面注射器。因此，在临床配药过程中应尽量推广侧孔针注射器，以减少液体中的微粒污染。

3.3 输液操作

①安瓿的备置。在保证开启安瓿的情况下尽量减少划痕的长度和力度。安瓿在开启前用75% 酒精消毒颈段后倾斜45°掰开，微粒污染最少。建议不使用无菌纱布包裹安瓿开启，尤其是多次使用无菌纱布，易造成更多的微粒污染。②操作人员的要求。操作人员要严格执行无菌技术原则，严格执行“三查七对"制度，遵守操作规程，提高操作能力。③环境要求。因为空气中有很多尘埃粒子、悬浮物在输液配药时易进入液体中，因此净化治疗室的空气显得很有必要。有条件者可采用超净化工作台进行输液前的配液准备工作或药物的添加，也可建立临床静脉输液配药中心，配以专人规范化操作、检查、核对。

4 展望

根据文献报道，不同大小的不溶性微粒对人体造成的危害和造成危害的机理不尽相同，但均对人体有潜在危害，目前，世界各主要药典对10μm以下的不溶性微粒均没有相应的规定。国家药典委员会已着手在输液标准制修订工作中开展相应的体系性研究，通过大量试验数据的积累，制定科学合理的限度标准和制定包括输液在内的药品临床使用标准，从而提高输液产品质量，减少对人体可能产生的危害。国家药典委员会对不溶性微粒的危害给予了足够的重视，指出不溶性微粒的控制应该成为质量控制的关键性指标。要加强输液产品全生命周期各个阶段的管理，不断完善和制定相关的标准与规范，严格防控来源于各个渠道的不溶性微粒，以提高临床输液的安全性，减少危害的发生。

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